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기사입력 : 2022.12.20 08:27
- 서울대병원 김효수 교수팀 당뇨 발생 기전 규명
[현대건강신문] 최근 고칼로리 식이에 의한 당뇨병 발생 기전으로서, 리지스틴(Resistin)이 미토콘드리아 기능 부전을 유발해 대사질환을 발생시킨다는 사실이 세계 최초로 밝혀졌다.
서울대병원 연구팀이 인간의 리지스틴이 그 수용체인 캡1(CAP1)과의 상호작용을 통해 미토콘드리아의 구조 변형 및 기능 저하를 유발해 에너지원인 ATP의 생산을 감소시켜 당뇨병을 일으킨다는 새로운 기전을 규명했다.
서울대병원 순환기내과 김효수 교수팀이 인슐린 저항성과 관련된 아디포카인인 ‘리지스틴’이 미토콘드리아 항상성을 손상시켜 대사 장애를 유발하는 것으로 드러났다고 19일 밝혔다.
미토콘드리아는 세포의 활동에 필요한 에너지를 만드는 세포 내 중요한 소기관이다. 이 기능에 이상이 생기면 △당뇨병 △대사증후군 △퇴행성뇌질환 △염증성질환 발생에 기여한다고 추정된다. 특히 고칼로리 식이로 인한 비만이 미토콘드리아 기능 장애와 대사질환을 유발한다는 것은 널리 알려져 있다.
연구팀은 생쥐의 지방세포에서 분비되는 호르몬으로서 인슐린 저항성을 유발하는 물질이지만 인간에서는 백혈구에서 분비되는 사이토카인으로서 만성염증을 야기하는 물질로 알려진 ‘리지스틴’에 주목했다. 지금껏 이 물질과 당뇨병 발생과의 인과관계는 알려져 있지 않았다.
연구팀은 △인간의 리지스틴이 과분비 되는 유전자 조작 생쥐 △대조군으로 나눠 고칼로리식을 3개월 동안 실시한 후, 근육에서의 미토콘드리아의 구조를 전자현미경으로 관찰했다.
그 결과, 대조군은 건강한 정상 미토콘드리아를 가지고 있었던 반면, 인간화 리지스틴 생쥐의 고칼로리 식이는 과도하게 분열되고 비정상적으로 파괴된 미토콘드리아를 증가시킨 것으로 나타났다.
연구팀은 이 기전을 규명하고자 인간 근육세포를 이용하여 연구를 진행했다.
연구 결과, 리지스틴이 세포 표면의 수용체에 결합해 세포 내 미토콘드리아로 이동하면서 MAM(미토콘드리아와 소포체를 연결하는 막) 형성을 증가시키고, 동시에 PKA 신호전달 경로를 활성화시켜 미토콘드리아 분열에 중요한 Drp1 단백질을 인산화·활성화시킴으로써 미토콘드리아의 구조를 파괴한다는 것을 증명했다.
이로 인해 에너지원인 ATP의 생산량이 감소하여 미토콘드리아의 기능을 저하시키는 현상을 증명하기 위해 실시간으로 산소소비량을 측정해 검증했다.
즉, 인간의 리지스틴은 미토콘드리아 분열을 유도해 미토콘드리아 항상성을 손상시킴으로써 ATP 생성 감소와 미토콘드리아 기능 장애를 초래한 것으로 확인됐다.
이어 추가 실험을 통해 연구팀은 리지스틴의 수용체인 유전자가 결핍된 유전자 조작 생쥐에서는 리지스틴이 수용체와 결합하지 못하기 때문에 리지스틴으로 인한 효과가 억제되어 이러한 미토콘드리아 기능 저하가 예방된다는 사실도 밝혀냈다. 근육에서의 미토콘드리아 기능 저하는 생쥐에서 인슐린 저항성을 일으켜 당뇨병 악화로 이어짐을 증명했다.
김효수 교수는 “이번 연구를 통해 고칼로리를 하게 되면 리지스틴의 양이 증가하게 되고, 그로 인해 리지스틴이 세포에 있는 유전자와 결합하여 미토콘드리아의 분열을 과도하게 일으켜 ATP의 생산량이 감소하여 미토콘드리아 기능을 저하시킨다는 것을 규명했다”며 “이 결과는 리지스틴-유전자 결합체가 당뇨병 등과 같은 비만 관련 대사 질환의 치료에서 잠재적인 표적이 될 수 있음을 시사한다”고 연구의의를 밝혔다.
이어 “현재 리지스틴과 그 수용체인 캡1 단백질의 상호 결합을 억제함으로써 염증 현상을 완화시키는 항체를 개발했다”며 “이를 대사질환을 비롯한 염증성 장질환 등의 새로운 치료제로서 개발하고 있다”고 덧붙였다.
동맥경화와 심근경색 막는 새 표적 물질 발견
서울아산병원 김영학 교수팀 “지방세포에서 분비되는 ‘CTRP9’, 동맥경화, 심근경색 증상 개선”
동맥경화는 혈관 안에 콜레스테롤이 쌓여 혈관이 좁아지고, 좁아진 혈관이 막히면 심근경색으로 급사까지도 이르게 될 수 있는 위험한 질환이다.
동맥경화를 치료하는 약물로 체내 콜레스테롤 생성을 막는 스타틴 계열의 약물이 현재 거의 유일한데, 최근 국내 연구진이 동맥경화와 관련된 표적 물질을 새롭게 밝혀냈다.
서울아산병원 심장내과 김영학‧융합의학과 하창훈 교수팀은 동물 실험을 통해 지방세포에서 분비되는 CTRP9이라는 물질이 동맥경화와 심근경색을 개선시키고, 실제 동맥경화, 심근경색 환자 혈액검사 데이터를 분석한 결과 CTRP9 수치가 낮았다는 연구 결과를 최근 발표했다.
현재 스타틴과 같은 항지질약제 외에 동맥경화, 심근경색 예방에 효과가 입증된 약이 없다보니, 신약 개발을 위해 의약계에서는 새로운 표적 물질을 찾아내기 위해 끊임없이 연구해왔다.
CTRP9은 지방세포에서 분비되는 세포신호물질인 아디포카인(adipokine)의 한 종류다. 아디포카인은 우리 몸의 신진대사와 면역 반응 등과 연관돼 있는데, 비만과 당뇨 등 대사증후군, 심혈관 질환 발생에도 관여한다는 사실들이 최근 속속 밝혀지고 있다.
연구팀은 분자생물학적 구조 분석을 통해 아디포카인 중에서도 동맥경화, 심근경색 등과 연관이 클 것으로 예측되는 CTRP9이라는 물질을 선정해 새 표적 물질을 밝히기 위한 연구를 진행했다.
먼저 실험실에서 배양된 인간 탯줄 유래 혈관내피세포에 연구팀이 CTRP9을 처리한 결과 혈관신생이 약 50% 증가한 것으로 나타났다. 혈관신생이 증가했다는 것은 혈관을 구성하는 혈관내피세포의 밀도와 혈관항상성이 증가했다는 것으로, 혈관이 건강하고 튼튼해진 것을 의미한다.
이후 연구팀은 CTRP9 유전자가 제거된 실험용 쥐를 분석한 결과 CTRP9이 제거되기 전과 비교해 혈관 신생이 80% 감소하는 것을 밝혔다
또한 실험용 쥐의 경동맥을 결찰해 동맥경화를 유발시킨 후 CTRP9을 투여한 결과 동맥경화가 약 40% 나아졌으며, 심근경색을 유발시킨 쥐에서는 심근경색으로 인한 좌심실 허혈성 손상 증상이 62% 감소한 것으로 나타났다.
실제 서울아산병원에서 치료를 받은 동맥경화 환자 중 혈액 시료를 보관하고 있던 100명의 혈액을 분석한 결과 잠재적 관상동맥질환 환자군과 심근경색 환자군의 혈중 CTRP9 수치가 정상인에 비해 70%로 유의미하게 감소해 있는 것으로 나타났다.
김영학 서울아산병원 심장내과 교수는 “전 세계 가장 큰 사망 원인 중 하나가 심혈관 질환 특히 심근경색이다”라면서, “그 동안 임상 현장에서 새로운 동맥경화 치료제 개발에 대한 요구가 절실했는데, 이번 연구로 CTRP9을 표적으로 하는 신약이 개발될 수 있는 단초가 마련됐다”고 말했다.
하창훈 서울아산병원 융합의학과 교수는 “협심증, 심근경색은 무엇보다 예방이 중요한데 혈액 바이오마커로서 CTRP9이 심혈관 질환 위험성을 예측하는 지표로도 활용되는 것을 목표로 추가 연구를 지속하겠다”고 말했다.
겨울철 한파에 당뇨병 환자 더 많이 입원·사망
당뇨병 입원 1.4배, 사망 2.0배 더 늘어
아주대병원 김경남 교수 “한파로 인한 건강 영향 클 것으로 추산”
겨울철 한파로 인해 당뇨병 입원이 1.45배, 사망은 2.02배 증가한다는 연구결과가 나왔다.
아주대 의대 예방의학교실 김경남 교수는 건강보험공단 청구자료와 통계청 사망자료 두가지 자료를 이용해, 한파 발생 이후 3주동안 발생한 당뇨병으로 인한 입원 및 사망 자료를 분석했다.
연구팀은 시계열 자료 분석을 위한 준포아송 회귀모형을 이용해 전국 권역별로 한파와 당뇨병으로 인한 입원 및 사망 간의 연관성을 추정한 후 메타분석을 통해 전국 추정치를 산출했다. 한파는 권역별로 11월에서 이듬해 3월까지 5개월 동안 평균 기온이 하위 5% 미만인 날이 2일 이상 지속되는 경우로 정의했다.
그 결과 한파 발생 이후 3주에 걸쳐 한파 비발생 시기에 비해 입원이 1.45배, 사망이 2.02배 모두 더 증가했으며, 한파의 강도가 강할수록, 지속기간이 길수록 입원과 사망률이 함께 더 높아지는 것을 확인했다.
이러한 원인은 추후 더 연구가 필요하나, 당뇨병 환자에서 추위 노출 시 말초혈관 수축이 충분히 되지 않고, 떨림을 통한 열 생산이 감소하는 등 체온조절 능력이 감소하는데 이로 인해 추위에 더 취약한 것으로 추정된다고 연구팀은 설명했다.
기존에 폭염이 건강에 미치는 영향에 대한 연구는 많지만 이번 연구와 같이 한파에 관한 연구는 부족한 실정이며, 특히 한파와 당뇨병으로 인한 입원 간의 연관성을 분석한 연구는 처음이다.
김경남 교수는 “기후 변화와 관련해 폭염이나 평균 기온 상승에 대한 사회적 관심이 많지만, 서울, 상하이, 뉴욕 등이 포함되어 있는 중위도 지역에서는 한파나 저온으로 인한 건강영향 크기가 훨씬 큰 것으로 추산되고 있다”면서 “전 세계적으로 한파나 저온에 특히 민감한 노인 인구, 당뇨병 유병자가 증가하고 있다는 점을 고려할 때 한파나 저온에 대한 지속적인 관심과 대비가 필요하다”라고 밝혔다.
또 “이번 연구로 당뇨병 환자들이 기후변화로 인해 앞으로 더 잦고 강해질 한파나 저온에 미리 대처하며, 효율적인 공중보건 정책에 도움이 되길 바란다”라고 덧붙였다.
당뇨병 전 단계 기준 하나만 해당하더라도 관상동맥 석회화 위험 높아져
강북삼성병원 최인영 교수 “당뇨병 전단계부터 규칙적 운동 필요”
공복 혈당 혹은 당화혈색소 둘 중 하나만 당뇨병 전 단계 기준에 해당하더라도 관상동맥 석회화 진행 위험이 높아진다는 연구가 발표돼, 당뇨병 전 단계 환자들은 주의를 기울여야 할 것으로 보인다.
당뇨병 전 단계란 당뇨병으로 진단될 만큼은 아니지만 혈당 수치가 정상보다는 높은 상태를 말한다. △공복혈당장애 (공복 혈당 100~125mg/dL) △당화혈색소 5.7~6.4%, 내당능장애의 기준에 따라 세 가지 중 하나에 해당하면 당뇨 전 단계라고 판단한다.
강북삼성병원 서울건진센터 최인영 교수, 데이터관리센터 류승호·장유수 교수 연구팀은 2011~2019년까지 관상동맥 석회화 CT 검사를 포함한 건강검진을 2번 이상 받은 성인 남녀 41,100명의 공복 혈당, 당화혈색소를 토대로 관상동맥 석회화 위험을 분석했다.
연구팀은 당뇨병 전단계에 해당하는 참가자들의 공복 혈당과 당화혈색소를 △공복 혈당기준만 해당하는 군 (공복혈당 100~125mg/dL), △당화혈색소만 해당하는 군(5.7~6.4%), △공복 혈당과 당화혈색소 모두 해당하는 군으로 나누고 정상군과 비교했다.
그 결과 관상동맥 석회화 진행률은 △정상군 대비 공복 혈당만 당뇨 전 단계 기준에 해당하는 군 △당화혈색소만 당뇨 전 단계에 해당하는 군 △공복 혈당과 당화혈색소 모두 당뇨 전 단계 기준에 해당하는 군에서 각각 3.1%, 2.5%, 5.4% 증가했다.
즉 관상동맥 석회화 진행 위험은 공복 혈당, 당화혈색소 모두 높은 경우 가장 높았지만, 하나만 높은 군에서도 정상군에 비해 높은 것으로 나타났다.
강북삼성병원 서울건진센터 최인영 교수는 “국내 다수의 건강검진에서 보통 공복 혈당과 당화혈색소 검사를 함께 시행하는데, 두 결과가 불일치하는 경우 (예를 들어 공복 혈당은 당뇨 전단계 수준인데, 당화혈색소 검사는 정상인 경우 등) 가 종종 있다”며 “이 경우 관상동맥 석회화 위험이 각각 어떻게 다른지 대규모 코호트 연구로 규명한 것이 이번 연구의 의미”라고 설명했다.
이어 “당뇨병은 관상동맥질환에 영향을 미친다고 많이 알려져 있지만, 당뇨병 전 단계에서는 알려진 바가 적어 혈관질환의 위험이나 관리가 간과되기 쉽다”며 “하지만 이번 연구를 통해 당뇨병 전단계부터 그 기준이 공복 혈당 하나만 해당하는 경우에도 당뇨병 진행과 동맥경화증을 예방을 위해 건강한 식습관과 규칙적인 운동을 통해 건강한 생활습관을 유지해야 한다는 것을 시사한다”고 전했다.
